Ces dernières années, les chercheurs en cancérologie ont salué l’arrivée de la thérapie par cellules T à récepteurs d’antigènes chimériques (CAR T), qui a donné des résultats prometteurs, transformant la lutte contre diverses formes de cancer. Le processus consiste à modifier les lymphocytes T des patients pour cibler les cellules cancéreuses, ce qui entraîne des taux de réussite remarquables pour des formes de cancer auparavant incurables.
Six thérapies cellulaires CAR T ont obtenu l’approbation de la FDA, et plusieurs autres sont en préparation. Cependant, ces thérapies entraînent des effets secondaires graves et potentiellement mortels, à savoir le syndrome de libération des cytokines (CRS) et la neurotoxicité. Ces inconvénients se manifestent par une gamme de symptômes – allant d’une forte fièvre et de vomissements à une défaillance multiviscérale et au décès du patient – posant des défis importants pour une application clinique plus large.
Aujourd’hui, une équipe de recherche dirigée par Michael Mitchell, professeur agrégé à l’École d’ingénierie et de sciences appliquées de l’Université de Pennsylvanie, a trouvé une solution qui pourrait aider les thérapies CAR T à atteindre leur plein potentiel tout en minimisant les effets secondaires graves. Leurs découvertes sont publiées dans la revue Nature Materials.
« Aborder le SRC et la neurotoxicité sans compromettre l’efficacité thérapeutique des cellules CAR T a été un défi complexe », explique Mitchell.
Il dit que les interactions indésirables entre CAR T et les cellules immunitaires appelées macrophages entraînent la suractivation des macrophages, ce qui entraîne la libération de cytokines toxiques conduisant au SRC et à la neurotoxicité.
“Il est difficile de contrôler les interactions CAR-T-macrophages in vivo”, explique Mitchell. ” Ainsi, notre étude introduit une stratégie basée sur l’ingénierie des matériaux qui consiste à incorporer une molécule de sucre à la surface des cellules CAR T. Ces sucres sont ensuite utilisés comme poignée réactive pour créer un revêtement biomatériau autour de ces cellules directement dans le corps, qui agit comme une « armure », empêchant les interactions dangereuses avec les macrophages. »
Le premier auteur, Ningqiang Gong, chercheur postdoctoral au Mitchell Lab, explique la technique : “Nous avons attaché cette molécule de sucre aux cellules CAR T en utilisant un marquage métabolique. Cette modification permet aux cellules CAR T d’attaquer les cellules cancéreuses sans aucune entrave.”
“Lorsque les symptômes du SRC commencent à se manifester, nous introduisons une autre molécule – le polyéthylène glycol (PEG) – pour créer l’armure qui bloque efficacement les interactions dangereuses entre ces cellules T modifiées, les macrophages et les cellules tumorales elles-mêmes”, explique Gong.
Au fil du temps, les petits antigènes tumoraux peuvent encore atteindre ce que les chercheurs appellent des « cellules CAR T pégylées », les activant et les développant lentement sans déclencher les effets secondaires graves associés à une activation et une expansion rapides. À mesure que les cellules CAR T se développent lentement, la densité superficielle du PEG se dilue, rétablissant progressivement leur capacité à interagir avec d’autres cellules.
L’équipe affirme que leur approche offre plus qu’un simple filet de sécurité pour les patients ; cela ouvre également une nouvelle « fenêtre thérapeutique » pour le traitement. Ceci est rendu possible, dit Gong, en raison des différences de taille entre les cellules tumorales, les cellules CAR T et les macrophages. Il dit que les cellules tumorales et les cellules CAR T sont généralement plus petites (allant de 5 à 10 μm) par rapport aux macrophages (> 20 μm), et à mesure que la densité superficielle du PEG sur les cellules CAR T commence à se diluer, les interactions entre les cellules CAR T et la tumeur les cellules sont restaurées avant les interactions avec les macrophages.
Selon cette restauration, Mitchell permet aux cellules CAR T de cibler et de tuer les cellules cancéreuses sans provoquer de suractivation des macrophages, minimisant ainsi le risque de symptômes dangereux du SRC et d’effets neurotoxiques. “En incorporant le tampon PEG, nous avons réussi à moduler les interactions entre les cellules CAR T et les macrophages. Cela permet une thérapie à la fois plus sûre et plus efficace”, explique Mitchell.
Au-delà de cela, l’équipe examine également la possibilité d’appliquer la PEGylation in situ à d’autres types d’immunothérapies cellulaires et à des applications encore plus larges. “Les implications pourraient être considérables”, déclare Mitchell. “Nous étudions une approche potentiellement universelle pour rendre les thérapies cellulaires plus sûres pour tous les patients.”
Gong N, Han X, Xue L, El-Mayta R, Metzloff AE, Billingsley MM, Hamilton AG, Mitchell MJ.
La PEGylation in situ des cellules CAR T atténue le syndrome de libération des cytokines et la neurotoxicité.
Nat Mater. 11 septembre 2023. est ce que je: 10.1038/s41563-023-01646-6
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